Conceito de Ligação do Oxigénio à
Hemoglobina
A cooperatividade
positiva da ligação do oxigénio à hemoglobina (Hb)
surge no efeito de que um heme ligado tem na afinidade
de ligação de outro heme. Sabe-se que, pela distância de 25 a 37 Å,
entre os hemes da Hb que a interação entre
eles não poderá possuir um caráter eletrónico. Portanto, estas
interações são transmitidas mecanicamente pela
proteína. Nas últimas três décadas, a
elucidação de como o processo de ligação do oxigénio à Hb
ocorre motivou uma intensa investigação ao nível da estrutura da
Hb. A análise estrutural dos cristais de raios-X
forneceu imagens dos estados R e T da Hb em vários
estados de ligação, no entanto não mostraram evidências de como a
proteína altera de estado. É difícil
determinar a sequência de eventos que resulta em tais transformações,
porque, para tal, é necessário uma profunda compreensão dos
mecanismos intrínsecos da proteína
que neste momento ainda está completamente elucidada. No entanto, tendo
em conta as estruturas de raios-X da Hb, Max Perutz
(1914 - 2002) formulou um mecanismo de oxigenação da Hb,
conhecido como o Mecanismo de Perutz.
Mecanismo de Perutz
No estado T, o
Fe (II) está situado a 0.6 Å fora do plano do
heme, do lado da histidina proximal, por causa da
estrutura piramidal do esqueleto da porfirina e porque as
ligações Fe-Nporfirina são demasiado longas para
permitir que o Fe esteja no plano da porfirina. A
alteração do estado eletrónico do grupo
heme na ligação ao O2 faz com que as ligações do
Fe-Nporfirina contraiam cerca de 0.1 Å.
Consequentemente, movendo-se do estado T para o estado R, o Fe
(II) move-se para o centro do plano do heme onde o O2
pode coordenar com ele sem uma interferência estérica da
porfirina. A movimentação do Fe arrasta a
histidina proximal com ele, o que provoca o dobramento da hélice
F e o seu deslocamento em 1 Å ao longo do plano do
heme. Esta movimentação lateral ocorre porque, no estado T, o
anel imidazole da histidina proximal está orientado de uma
forma em que o movimento de 0.6 Å relativamente ao plano do heme
provoca a sua colisão com o heme; no
entanto, a hélice F reorienta o anel imidazole,
permitindo, deste modo, que o Fe (II) se mova no plano
do heme. Para além disto, no estado T, na subunidade β,
a Valina E11 obstrui parcialmente o sitio de ligação do
O2, fazendo com que esta tenha que ser movida antes de
ocorrer a ligação ao O2.
As diferenças entre as
conformações R e T da Hb ocorrem, principalmente,
no interface α1-β2 (e no α2-β1),
que é composto por uma hélice C e um segmento FG da
subunidade α1, contatando, respetivamente, com o
segmento FG e a hélice C da subunidade β2.
A alteração da estrutura quaternária resulta numa mudança relativa de
6 Å no interface α1C-β2FG. No
estado T, a histidina FG4(97)β está em contato com a
treonina C6(41)α, enquanto no estado R contata com a
treonina C3(38)α. Em ambas as conformações, as
protuberâncias de uma subunidade encaixam com as
depressões da outra. Pensa-se que uma posição intermediária
entre estes dois estados (T e R) seja
extremamente tensa porque levaria a que a histidina FG4(97)β
e a treonina C6(41)α estivessem demasiado juntas, fazendo com que
estas protuberâncias não se encaixem de uma forma harmoniosa.
O estado R é
estabilizado pela ligação do ligando. No entanto, na
ausência de ligando o estado T é mais estável
do que o estado R. Nos mapas de densidade eletrónica
referentes ao estado R da Hb, os resíduos C-terminal
de cada subunidade (arginina 141α e histidina 146β)
aparecem como uma mancha, sugerindo que estes resíduos estejam livres
para se movimentarem na solução. Por outro lado, os mapas da
estrutura T mostram que estes resíduos estão firmemente
ancorados através de pontes salinas, que, evidentemente,
ajudam a estabilizar a estrutura T. As alterações estruturais que
acompanham a transição do estado T para o R eliminam
estas pontes salinas num processo conduzido pela energia de
formação da ligação Fe-O2.
Portanto, a ligação
do O2 à Hb requere uma série de movimentos
altamente coordenados:
1)
O Fe (II) de
qualquer subunidade não se pode mover do plano do
heme sem a reorientação da sua
histidina proximal;
2)
A histidina
proximal está tão rigidamente empacotada pelo seus grupos
vizinhos que não se consegue reorientar, a não ser que este
movimento seja acompanhado pela movimentação lateral da hélice F ao
longo do plano do heme;
3)
A movimentação da
hélice F é somente possível com a alteração da estrutura
quarternária que faz com que a ligação α1C-β2FG
se dobre ao longo da hélice α1C.
4)
A inflexibilidade
dos interfaces α1-β1 e α2-β2
requer que estas alterações estruturais ocorram
simultaneamente nos interfaces α1-β2 e
α2-β1.
Deste modo, nenhuma
subunidade ou dímero pode alterar a sua conformação
independentemente da dos outros. Na verdade, as duas posições
estáveis da ligação α1C-β2FG faz com
que a Hb esteja limitada a duas estruturas quarternárias,
o estado R e o estado T.
Outros assuntos
relacionados:
-
Hemoglobina
-
Mioglobina
-
Heme
- Oxigénio
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