Medicina / Ciências Médicas e da Saúde

Dissertações de Mestrado

Resumo

O défice cognitivo (DC) afecta 1 a 3% da população geral e está associado a inúmeras causas, incluindo factores ambientais, anomalias cromossómicas e doenças monogénicas. Actualmente a etiologia ainda permanece desconhecida num número significativo de doentes, podendo atingir 50% nalgumas séries. As anomalias cromossómicas são a causa mais frequente de défice cognitivo e os rearranjos nas regiões subteloméricas, ricas em genes, são uma das principais causas de anomalias congénitas múltiplas e atraso mental, sendo detectados em 5% destes doentes. Os rearranjos subteloméricos são indetectáveis pelas técnicas convencionais de bandagem cromossómica, quer pelo seu tamanho submicroscópico quer pela similaridade dos segmentos envolvidos. Vários métodos têm vindo a ser desenvolvidos nos últimos anos para aumentar a taxa de detecção de anomalias cromossómicas subtis. Baseados em técnicas de FISH (hibridação fluorescente in situ), PCR (reacção da polimerase em cadeia) e, mais recentemente, em microarrays, os estudos que inicialmente eram dirigidos às regiões subteloméricas, rapidamente se desenvolveram de modo a abranger a totalidade do genoma. Diversos trabalhos publicados atestam a utilidade dos exames de citogenética molecular no estudo destes doentes, começando agora a serem elucidados os mecanismos envolvidos na formação de rearranjos subteloméricos. O presente trabalho teve como principal objectivo estudar doentes com atraso mental idiopático, associado a características dismórficas e/ou malformações congénitas e/ou história familiar de atraso mental, na população de Trás-os-Montes, por técnica FISH. Foram estudados doentes que frequentam a consulta de Genética do Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro, com DC de causa não determinada que, tendo sido submetidos a todas as análises genéticas protocoladas na investigação de um atraso mental (cariótipo com bandas GTG de alta resolução, estudo molecular Xfrágil e, em alguns casos, estudo metabólico, imagiologia cerebral e outros), permaneciam sem diagnóstico etiológico. A maioria foi seleccionada com base na checklist publicada por De Vries. O grupo em estudo incluiu 97 doentes, 61 do sexo masculino e 36 do sexo feminino e a idade dos doentes à data de diagnóstico variou entre 0.1 – 62.3 anos. Todos os doentes apresentavam DC classificado como ligeiro em 33 casos, moderado em 53 casos, grave em dez casos e profundo num. Existia história familiar de DC/anomalias em cerca de 70% dos casos (68/91) e 86 doentes eram portadores de duas ou mais dismorfias (88%). Em 60 havia história de atraso de crescimento pré e/ou pós natal (62%). Em seis doentes foram identificadas anomalias cromossómicas crípticas (6,19%), 4 de novo (3 delecções - 19p, 2p e 4q e uma duplicação 4p) e 2 casos familiares (delecção 3p e delecção 3q). A distribuição do score destes doentes (na checklist) foi a seguinte:7- um caso, 5 - um caso, 4 - dois dos casos e 3 - dois casos. Foi efectuada comparação estatística entre o subgrupo de portadores de rearranjos subteloméricos (3 do sexo masculino e 3 do feminino) e os restantes 91 com estudo normal (58 do sexo masculino e 33) que funcionou, para este efeito, como grupo controle. Observou-se uma maior percentagem de casos com história familiar positiva de atraso mental no grupo de portadores de rearranjos subteloméricos (n=5; 83.3%), comparativamente ao grupo controle (n=63; 69.2%). Contudo, a análise estatística inferencial não permite afirmar que a incidência de história familiar de atraso mental seja um factor determinante. No grupo de portadores de rearranjos subteloméricos não se encontraram casos de atraso mental grave ou profundo, verificaram-se 4 (66.7%) casos de atraso mental moderado e 2 (33.3%) de atraso mental ligeiro. Numerosos estudos demonstram que desequilíbrios genómicos nas regiões subteloméricas contribuem significativamente para o DC/anomalias congénitas. Os resultados obtidos neste trabalho estão de acordo com a literatura e permitem-nos concluir que o rastreio anomalias subteloméricas por FISH melhora a capacidade diagnóstica quando uma delecção terminal citogenética é a responsável pelo fenótipo. Além disso, o diagnóstico de um rearranjo subtelomérico tem um impacto imediato sobre o aconselhamento genético, particularmente no caso dos rearranjos familiares Esta continuará a ser uma ferramenta útil, até o cariótipo molecular tornar-se corrente e financeiramente viável na prática clínica.

 

Índice

I - Introdução

II - Aspectos Clínicos do défice cognitivo

2.1 Definição

2.2 Epidemiologia

2.3 Investigação em crianças com DC

III - A Citogenética no estudo do défice cognitivo

3.1 Breve história da citogenética

3.2 Identificação de síndromes por microdelecção

IV - Regiões Subteloméricas: os finais (nem sempre) perfeitos

4.1 Estrutura e Função

4.2 Importância das regiões subteloméricas no DC

4.3 Vantagens e limitações da Técnica FISH com sondas subteloméricas. Técnicas alternativas

V - Projecto de Investigação

5.1 Motivos do estudo

5.2 Doentes e Métodos

VI - Resultados e Discussão

6.1 Resultados gerais
6.2 Análise estatística

6.3 Descrição dos casos clínicos positivos
6.4 Discussão final

VII - Conclusões

VIII - Perspectivas Futuras

IX - Bibliografia

X - Anexos
 

 

Resumo e Abstract

TESE