Medicina / Ciências Médicas e da Saúde

Dissertações de Mestrado

Resumo

Os oncocitomas renais são constituídos por células cujo citoplasma contém numerosas mitocôndrias, morfológica e bioquimicamente anormais (células oxifílicas, oncocíticas ou células de Hürthle). Tumores com fenótipo oncocítico, condicionado pela acumulação de mitocôndrias, podem ocorrer em diversos órgãos, preferencialmente em tecidos com baixo índice proliferativo. Na tireóide, onde são denominados tumores de células de Hürthle, foram identificadas alterações do ADN mitocondrial (mtDNA) e de um gene nuclear que codifica uma proteína mitocondrial (GRIM-19), com diferenças significativas em comparação com tumores não oncocíticos. Nos oncocitomas renais não há, até à data, estudos que descrevam a ocorrência destas alterações. A acumulação de mitocôndrias no citoplasma das células pode ser consequência de uma alteração primária no mtDNA que codifica enzimas mitocondriais, ou provocada por mutações no ADN nuclear (nDNA) que codifica proteínas mitocondriais. Na tentativa de perceber melhor a tumorigénese dos tumores oncocíticos em geral e dos oncocitomas renais em particular, estudámos uma série de 14 oncocitomas renais e o parênquima renal não neoplásico adjacente, no que diz respeito a algumas alterações do mtDNA e do nDNA. Foi efectuada a reavaliação do material anátomopatológico e fez-se extracção de ADN dos tecidos obtidos após microdissecção do material incluído em parafina. Foram pesquisadas alterações do mtDNA como a delecção comum, mutações na região D-loop e nas subunidades 6 e 8 do complexo V (ATPase). As alterações do GRIM-19 foram avaliadas por estudo imuno-histoquímico. A delecção comum foi detectada em 78,6% dos oncocitomas renais e em 50% dos casos também no parênquima não neoplásico. Verificou-se instabilidade na região não codificadora D-loop em 42,9% dos tumores. Foram identificadas mutações somáticas da ATPase 6 e/ou 8 em 14,3% dos casos. A expressão de GRIM-19 nos oncocitomas renais foi discretamente menos intensa do que a observada nas células dos túbulos proximais adjacentes. As alterações encontradas no mtDNA de oncocitomas renais não se afastam substancialmente das observadas anteriormente no estudo de tumores de células de Hürthle da tireóide, tanto no que diz respeito ao tipo de alterações, como à sua frequência. Estudo das alterações do ADN mitocondrial e do GRIM-19 em oncocitomas renais: Comparação com os tumores de células de Hürthle da tireóide 2 A homogeneidade celular fenotípica dos oncocitomas renais e a notável transformação oncocítica observada no parênquima renal não neoplásico na maioria (12/14) dos casos estudados leva a presumir que o evento carcinogénico deverá ter ocorrido numa célula com anomalia prévia do mtDNA ou do nDNA que codifica enzimas mitocondriais. Esta hipótese é favorecida pela existência da delecção comum no parênquima renal não neoplásico numa maior percentagem de casos (50%) que a observada no parênquima não neoplásico tireoideu nos casos de tumores de células de Hürthle (25-33%). É possível que a delecção comum seja um marcador das alterações que ocorrem na biogénese mitocondrial nestas condições. As mutações na ATPase 6 parecem ocorrer preferencialmente nos tumores de células oxifílicas, pelo menos do rim e da tireóide. Os nossos resultados não favorecem a existência de um papel determinante para a instabilidade na região não codificadora D-loop na transformação oncocítica, apesar dessa alteração estar presente em 42,9% dos tumores. É provável que as mutações na região D-loop resultem, sobretudo, da produção aumentada de espécies reactivas de oxigénio pelas células tumorais em geral. A função principal do GRIM-19 na tumorigénese renal não parece estar relacionada com a cadeia respiratória mitocondrial, ou pelo menos, não parece estar relacionada com o fenótipo oncocítico, uma vez que a expressão de GRIM-19 está significativamente mais afectada nos carcinomas de células renais que nos oncocitomas.

 

Índice

Agradecimentos
Resumo em Português
Resumo em Inglês
Lista de Abreviaturas
Índice

1. Introdução

1.1. A mitocôndria e o mtDNA
1.2. Alterações do mtDNA nos processos de envelhecimento e de patologiadegenerativa e nos processos de carcinogénese

1.3. Células oxifílicas, oncocitomas e alterações genéticas mitocondriais

1.4. GRIM-19 

2. Objectivos

3. Material e Métodos

4. Resultados

5. Discussão e Conclusões
6. Referências bibliográficas

 

 

Resumo

Tese Mestrado