Medicina / Ciências Médicas e da Saúde

Dissertações de Mestrado

Resumo

Introdução: A angiogénese desempenha um papel importante no desenvolvimento tumoral e progressão neoplásica numa variedade de neoplasias. Muitos ensaios pré-clínicos indicam que a inibição da angiogénese se associa a diminuição do crescimento e da metastização tumoral. O anticorpo monoclonal CD 105 (endoglina) identifica o receptor do factor transformador do crescimento β1 (TGF-β1), que é uma glicoproteína trans-membranar expressa nas células endoteliais da angiogénese tumoral.

Objectivos: Estudo preliminar para procurar esclarecer a controvérsia do papel da angiogénese nos GEP-NETs. Material e Métodos: Foram incluídos no estudo 39 casos com GEP-NETs, submetidos a cirurgia de ressecção e/ou biópsia incisional ou excisional, seguidos e tratados no Hospital de São João do Porto desde Janeiro de 1978 até Dezembro de 2006. Foram avaliadas as seguintes características em cada caso: localização; modo de apresentação; estadiamento clínico; tipo de ressecção; dimensão; metastização ganglionar; metastização à distância; índice Ki-67; imunorreactividade para CD105; CD31 e cromogranina esobrevida. Foi efectuado um “tissue microarray” (TMA) das áreas representativas dos tumores. Após realização do estudo imuno-histoquímico para o CD105, CD31 e Ki-67 foram seleccionadas por 2 observadores 3 áreas da neoplasia com maior número de microvasos (“hot spots”) e efectuado contagens de microvasos / campo de grande ampliação (x400 - 0.15mm2). Resultados: Os doentes apresentavam a idade mediana de 42 anos no momento do diagnóstico (extremos etários: 8 – 81 anos de idade). 18 doentes (46,2%) eram do sexo masculino (M) e 21 (53,8%) do sexo feminino (F). A relação sexo M/F foi de 0,86. A frequência relativa por órgão foi: estômago (2,6%); duodeno (5,1%); pâncreas (15,4%); intestino delgado (10,2%); apêndice ileocecal (64,1%) e cólon (2.6%). 5,1% das neoplasias encontravam-se associadas a síndromes endócrinos de hiperfunção (1 insulinoma; 1 glucagonoma).84,6% dos doentes apresentavam doença localizada, 10,3% doença locorregional e 5,1% metástases à distância no momento do diagnóstico. A mediana do tempo de seguimento dos 39 doentes foi de 118 meses (extremos: 0 – 273 meses). 5/39 doentes (12,5 %) morreram neste período de follow-up. 5 doentes (12,5 %) foram perdidos para follow-up. Os doentes com tumores neuroendócrinos com metastização ganglionar ou à distância apresentaram um prognóstico significativamente pior relativamente a doentes sem metastização (p<0,005). Não foram verificados microvasos com expressão de CD105 nos tecidos sem neoplasia. Verificou-se diferenças significativas na densidade de microvasos, determinada pela 52expressão de endoglina, relativamente ao órgão envolvido pelo TNE (p=0,03) e aoestadiamento do tumor (p=0,024). A densidade microvascular dos tumores, determinada pela expressão de endoglina, relacionou-se significativamente com a sobrevida dos doentes (p <0,005). Relativamente à expressão de CD31, foram verificadas diferenças com significado estatístico na densidade vascular relativamente à localização (p=0,019) e ao estadiamento do tumor (p=0,014). Verificou-se também que os tumores com metastização ganglionar e/ou à distânciaapresentavam maior densidade vascular relativamente aos tumores sem metástases (p=0,01). A avaliação da sobrevida dos doentes, tendo em consideração a densidade vascular, determinada pela expressão de CD31, revelou resultados estatisticamente significativos (p <0,005). Foi verificada uma correlação estatisticamente significativa (p=0,01) entre a densidade microvascular determinada pela expressão de CD 105 e a densidade vascular determinada pelo CD 31.

Discussão e Conclusões: Numa tentativa de procurar esclarecer a controvérsia do papel da angiogénese nos GEPNETs avaliou-se, neste estudo preliminar, a relação entre angiogénese, estádio e prognóstico de GEP-NETs. A endoglina parece estar expressa em TNEs em estádios precoces e a sua expressão parece aumentar com o aumento do estádio do TNE. A associação significativa encontrada entre a densidade microvascular dos TNEs estudados com a sobrevida dos doentes parece realçar a relevância biológica da endoglina em GEP-NETs. A densidade vascular, determinada pela expressão de CD31, tal como a densidade microvascular, determinada pela expressão de CD105, dos tumores da nossa série, associou-se significativamente ao estádio do tumor e à sobrevida dos doentes com GEP-NETs. O esclarecimento mais adequado desta redundância de mecanismos angiogénicos pode ajudar a explicar a controvérsia dos resultados terapêuticos descritos, designadamente em ensaios clínicos com antiangiogénicos em GEP-NETs. É essencial a realização de estudos com maior número de doentes e tumores, nomeadamente estudos multicêntricos, para avaliar a reproductibilidade e a importância da densidade microvascular / vascular como marcador de resposta aos inibidores da angiogénese em doentes com GEP-NETs.

 

Índice

Agradecimentos

1. Introdução

1.1. Tumores Neuro-Endócrinos Gastro-Entero-Pancreáticos
1.2. Angiogénese
1.3. Marcadores de Angiogénese

2. Objectivos

3. Material e Métodos

3.1 - Selecção e caracterização de casos
3.2 - Avaliação Patológica
3.3 - Anticorpos
3.4 - Imuno-histoquímica
3.5 - Quantificação
3.6 - Análise estatística

4. Resultados

4.1 – Casuística
4.2 – Características clínico-patológicas

4.2.1 - CD 105
4.2.2 - CD 31
4.2.3 - Ki-67
4.2.4 - Tumores endócrinos do pâncreas
4.2.5 - Tumores neuro-endócrinos do intestino médio (excepto apêndice ileocecal)
4.2.6 - Tumores neuro-endócrinos do apêndice ileocecal
4.2.7 - Reprodutibilidade da avaliação quantitativa dos resultados imuno-histoquímicos

5. Discussão
6. Conclusões
7. Resumo (Portugûes)
8. Resumo (Inglês)
9. Bibliografia
 

 

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