Conceito de Oxidase do Citocromo c
A oxidase do
citocromo c (COX, do
inglês
“cytochromo c oxidase”), também conhecida por complexo IV, é a enzima
terminal da cadeia transportadora de eletrões que catalisa a
oxidação consecutiva de quatro moléculas de citocromo c e a
redução de uma molécula de oxigénio para formar água. A COX
eucariota é uma proteína transmembranar de 200 kDa composta por 8
a 13 subunidades, a maioria são cadeias hidrofóbicas, onde as
subunidades I, II e III são codificadas pelo ADN
mitocondrial. A COX eucariota existe na membrana como um
dímero. As subunidades I e II deste complexo contêm os
seus quatro centros redox: dois hemes do tipo a, a
e a3, e dois centros contendo cobre, CuA
e CuB. O heme a e o centro CuA
são de baixo potencial (0.210 e 0.245 V), enquanto o heme a3
e CuB são de alto potencial (0.340 e 0.385 V). Estudos
espectroscópios indicam que os eletrões passam do citocromo c
para o centro CuA, depois para o heme a,
e finalmente para o complexo binuclear formado pelo heme a3
e o CuB. O oxigénio liga-se a este complexo binuclear,
e consequentemente é reduzido a H2O.
Foram
identificadas
duas estruturas de raios-X da oxidase do citocromo c: uma de
forma mais simples da bactéria Paracoccus denitrificans (1106
resíduos) por Michel e uma forma mais complexa a partir do coração
bovino (1806 resíduos) por Shinya Yoshikawa. Cada protómero do dímero da
COX bovina tem uma forma elipsoidal que compreende uma porção
transmembranar de 48 Å de espessura e uma porção hidrofílica
que se projeta 32 e 37 Å para o interior da matriz mitocondrial e para o
espaço intermembranar, respetivamente. Estes protómeros são
compostos por 13 subunidades diferentes que formam 28 hélices
transmembranares. A superfície do protómero que compreende o
interface do dímero é côncava. A COX da Paracoccus é um
complexo monomérico que composto por 4 subunidades, que contêm
22 hélices transmembranares.
As
estruturas das
subunidades I (12 hélices transmembranares) e II (2
hélices transmembranares) da COX bovina, que ligam os 4
centros redox do complexo, são bastante semelhantes às da COX
da Paracoccus. Estas são as subunidades que efetuam as funções
principais do complexo: transporte de eletrões do citocromo c
para o oxigénio para formar água, enquanto bombeia protões
para fora do espaço intermembranar da mitocôndria bovina ou do
espaço periplasmático da Paracoccus. A subunidade III
bovina (7 hélices transmembranares), que se assemelha à da
Paracoccus, não participa diretamente na transferência de eletrões
ou na translocação de protões. Na verdade, ambas as subunidades I
e II do complexo da Paracoccus conseguem
transportar ativamente eletrões e bombear protões. Assim, desconhece-se
a função da subunidade III, no entanto existem algumas evidências
que mostram que participa na formação da estrutura correta das
subunidades I e II do complexo. Note-se, no entanto,
que a subunidade III não contata com a subunidade II.
Nenhuma das 10 subunidades codificadas no núcleo da COX
bovina se assemelha com a subunidade IV da COX
da Paracoccus. Destas 10 subunidades bovinas, 7
têm uma hélice transmembranar, em que o seu N-terminal está
orientado para a matriz mitocondrial. Estas hélices estão distribuídas
na periferia do core dimérico formado pelas subunidades I,
II e III. As restantes 3 subunidades bovinas são
globulares e associam-se com as porções extramembranares do
complexo. A estrutura de raios-X da COX bovina fornece poucas
informações sobre a função de cada uma destas subunidades. Talvez
possuam funções regulatórias.
Pensa-se que o
local de ligação do citocromo c do COX se encontra na região
formada pelo domínio globular da subunidade II e a
superfície externa da subunidade I, uma vez que esta região está
perto do CuA e contém 10 cadeias laterais acídicas que
podem interagir com o anel de lisinas que envolvem o heme do
citocromo c. Existem estudos de espectroscopia resolvida no tempo
que indicam que o eletrão obtido pelo citocromo c é primeiramente
recebido pelo centro CuA e é depois transferido para o
heme a e não para o heme a3,
devido, provavelmente, à menor distância entre CuA e o
heme a (11.7 Å). O eletrão é rapidamente
transferido para o centro binuclear do heme a3-CuB,onde
participa na redução do O2 ligado a H2O. Note-se
que o quinto ligando do heme a3, a histidina
378, está separada do quinto ligando do heme a3,
histidina 376, por só um resíduo, fazendo com que exista uma via
de transferência de eletrões relativamente curta entre o heme a
e o heme a3. Para além de que a via mais
próxima entre estes dois hemes distancia-se por 4 Å.
A
redução do O2
a 2 moléculas de água pela oxidase do citocromo c acontece no
complexo binuclear citocromo a3-CuB. A
reação da COX foi maioritariamente elucidada por Marten Wikstrom
e Gerald Babcock, que, usando uma variedade de técnicas
espectroscópicas, conseguiram provar que o mecanismo da COX
envolve uma transferência consecutiva, um a um, de 4 eletrões do CuA
para o citocromo a e ocorre da seguinte forma:
1 e 2) O
complexo
binuclear oxidado [Fe(III)a3 – OH-Cu(II)B] é reduzido à forma
[Fe(II)a3Cu(I)B] por duas transferências consecutivas de um eletrão
do citocromo c via citocromo a e CuA. É
adquirido um protão da matriz, libertando-se uma molécula de água neste
processo. A tirosina 244 (Y-OH) está na sua forma
fenólica.
3) O O2
liga-se ao
complexo binuclear reduzido. O O2 liga-se ao complexo com uma
configuração de ligação semelhante à da ligação à hemoglobina.
4) A
redistribuição
eletrónica interna rapidamente resulta do complexo oxiferril [Fe(IV)
= O2-2HO—Cu(II)] em que a tirosina 244 doou um eletrão e um
protão ao complexo, assumindo a sua forma de radical (Y-O.)
5) Uma terceira
transferência
de um eletrão do citocromo c juntamente com a aquisição de dois
protões reconverte a tirosina 244 à sua forma fenólica,
libertando uma molécula de água.
6) A quarta
transferência
do eletrão e a aquisição de um protão resulta na formação do complexo
oxidado [Fe(III)a3-OH-Cu(II)B], completando assim o ciclo
catalítico.
Outros assuntos
relacionados:
- Fosforilação
oxidativa
- Cadeia
transportadora de eletrões
- Oxidorredutase
da NADH-Q (Complexo I)
- Oxidorredutase
da Coenzima Q (Complexo II)
- Complexo do
citocromo bc1 (Complexo III)
- Oxidase do
citocromo c (Complexo IV)
- Sintase do ATP
(Complexo V)
- Heme
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