Mecanismos de Reparação do DNA
O DNA
pode
sofrer lesões permanentes que afetam o seu metabolismo ou o seu ciclo
celular. Caso um erro não seja reparado, ou não seja provocada a paragem
do ciclo celular ou a morte celular, a célula filha irá conter essa
lesão, tornando-se uma célula mutada com potencial mutagénico. As
defesas antioxidantes desempenham um papel muito importante eliminando
potenciais agentes mutagénicos antes mesmo que exerçam qualquer ação no
DNA. No entanto, muitas alterações acabam mesmo por ocorrer, sendo
necessário a ativação de mecanismos de reparação. Esses têm a capacidade
de reverter modificações da cadeia de DNA (a única cadeia que os seres
vivos podem reparar em vez de substituir).
Um
dos
primeiros mecanismos de reparação atua durante a replicação. A taxa de
erro durante este processo é muitíssimo baixa, aproximadamente 10-9.
No entanto, caso aconteça algum erro, as DNA polimerases possuem
atividade enzimática de exonuclease, diminuindo ainda mais a taxa de
erro. Quando um nucleótido é mal incorporado, a enzima reconhece o erro,
corta esse nucleótido e prossegue a síntese da nova cadeia de DNA.
Os principais
mecanismo
de reparação do DNA são:
1. Reversão direta
– consiste na reposição de uma base anormal por uma normal. Existe a
fotorreativação (envolve enzimas ativadas pela luz visível que desfazem
as duplas ligações entre dímeros de pirimidina) e a remoção de grupos. A
fotorreativação
não está presente em muitas espécies, incluindo os humanos, ao contrário
da remoção de grupo, que se encontra amplamente distribuída na natureza;
2. Reparação por excisão de uma base
(“Base-excision repair”) – atua em pequenas lesões (envolvendo só uma
base) maioritariamente provocadas por agentes endógenos. Envolve a
intervenção de glicosilases de DNA, que criam locais
apurínicos
ou apirimidínicos, seguida da ação de uma endonuclease que remove o
nucleótido que não possui a respetiva base. Depois a DNA polimerase
preenche o local vazio na cadeia dupla;
3. Reparação por excisão de nucleótidos
(“Nucleotide-excision repair”) – mecanismo envolvido na reparação de
lesões de maior extensão (geralmente segmentos com mais de uma base
danificada) provocadas por agente exógenos. É um processo versátil mas
complexo, envolvendo dezenas de proteínas que cooperam em 4 fases
principais:
reconhecimento da lesão;
junção do complexo multiproteíco no local; corte da cadeia danificada em
dois locais, incluindo vários nucleótidos flanqueantes; síntese do novo
fragmento complementar por uma DNA polimerase;
4. Reparação por excisão após
reconhecimento de erros de emparelhamento
(“Mismatch repair”) – atua principalmente na reparação de erros que
ocorrem durante a replicação. Este tipo de mecanismo inicia-se pelo
reconhecimento do erro de emparelhamento e posterior recrutamento de
fatores adicionais necessários para o processo. É então identificada a
cadeia que possui a anomalia e ocorre a excisão de uma sequência de DNA
com cerca de 1 a
2
kb, na qual está incluído o erro. Por fim é sintetizada novamente a
sequência que foi removida;
5. Reparação de quebras na cadeia dupla
(“Double strand breaks repair”) – Reparação de lesões (por ação
deradiação ionizante, de raios X, de radicais livres, entre outras
fontes) que provocam quebras na cadeia dupla. Envolve
dois
mecanismos principais: recombinação homóloga (o segmento de DNA
danificado é excisado e o cromossoma homólogo é usado como molde para a
síntese de novas cadeias) e junção de extremidades (mecanismo mais
simples que consiste na ligação das extremidades da cadeia dupla anormal
sem recurso a qualquer molde, sendo frequente a perda ou ganho de
nucleótidos).
No entanto, os sistemas de reparação não
são infalíveis. Por exemplo, indivíduos que possuem mutações nos genes
do sistema mismatch-repair (MMR) têm maior probabilidade de
desenvolverem tumores. Também existem doenças relacionadas
com
deficientes reparações da cadeia dupla, como a anemia de Fanconi ou a
síndrome de Bloom.
Referências Bibliográficas:
Regateiro,
F. J. (2007). Manual de Genética Médica. 1ª edição, 2ª
reimpressão. Coimbra: Imprensa da Universidade de Coimbra.
Sancar,
A. et al. (2004). Molecular mechanisms of
mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints. Annual
Review of Biochemistry, 73(1): 39-85.
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