Conceito de Interferão
Os
Interferões são importantes componentes do sistema imunitário que
desencadeiam defesas celulares em resposta à infeção por vírus ou
bactérias e à formação de tumores.
Descoberta
O
fenómeno
de interferência viral é conhecido desde 1935, altura em que
investigadores verificaram que um animal infetado por um vírus
tornava-se resistente à infeção por outro vírus. Contudo, a explicação
só surgiu em 1957 quando Alick Isaacs e Jean Lindenmann mostraram que
células em contato com um vírus inativado libertavam uma substância
solúvel que protegia as células sãs de uma posterior infeção. Nesta
experimentação, adicionaram o vírus Influenza (vírus da gripe) inativado
pelo calor numa cultura de células da membrana corioalantóide do ovo de
galinha e puseram-na a incubar 24 horas a 37ºC. A seguir, transferiram o
sobrenadante desta primeira cultura numa segunda isenta de vírus e
voltaram a incubar 24 horas. Finalmente adicionaram uma suspensão de
vírus Influenza vivos e verificaram que estes não se multiplicavam.
Concluíram então que o sobrenadante continha uma substância secretada
pelas células em contato com o vírus e que esta era “assimilada” pelas
células sãs causando uma interferência na infeção com o vírus. Esta
substância foi então designada Interferão (IFN).
Tipos de
interferões
Os interferões
pertencem a um subgrupo de citocinas. No Homem, existem três tipos de
interferões classificados principalmente
de acordo com a
sua estrutura e respetivos recetores:
·
IFN do
tipo I – Grupo
que inclui os IFN-α (IFN-alfa) e IFN-β (IFN-beta), entre outros. Os
interferões deste tipo são proteínas não glicosiladas que se ligam ao
mesmo tipo de recetor, o IFNAR (recetor do IFN-α).
No ser
humano
existem 13 variantes do IFN-α, codificados por genes situados no
cromossoma 9. São produzidos por leucócitos, macrófagos, células
endoteliais, células tumorais e células mesenquimatosas em resposta a
infeções virais ou bacterianas e células tumorais.
O IFN-β é
codificado
por um único gene situado no cromossoma 9 e é produzido por
fibroblastos, células endoteliais, macrófagos e células epiteliais em
resposta a estímulos por vírus ou ácido nucleico estrangeiro.
Os IFN do tipo I
partilham muitas propriedades, incluindo a homologia estrutural, e agem
inibindo a replicação viral e aumentando
a expressão de moléculas da classe I do MHC na própria célula (infetada)
e nas células vizinhas, sendo importantes na regulação da imunidade
inata e adaptativa.
·
IFN do tipo II – Grupo que inclui o
IFN-γ (IFN-gama), codificado por um único gene localizado no
cromossoma
12 e produzido
pelos linfócitos T da subpopulação Th1, linfócito T CD8 e células NK em
resposta à apresentação de antigénios microbianos e à estimulação pela
IL-12 (Interleucina 12).
Apesar de inibir a
replicação viral, a estrutura e modo de ação do IFN-γ diferem dos outros
tipos de interferões. O IFN-γ é essencial
para
a imunidade celular uma vez que estimula a diferenciação dos macrófagos
sendo por isso também designado fator de ativação de macrófagos. É um
importante imunomodulador,
sendo responsável pelo aumento da
fagocitose, também ativa os neutrófilos, aumenta a ação citotóxica das
células NK, estimula a expressão de moléculas das classes I e II do MHC
e das co-estimuladoras e induz a produção de anticorpos fixadores do
complemento IgG1 e IgG3.
·
IFN do
tipo III – Grupo constituído
pela família de IFN-λ (IFN-lambda), conjunto de três proteínas também
designadas interleucinas 29,
28A e 28B (IFN-λ1, λ2 e λ3, respetivamente) codificadas por três genes
situados no cromossoma 19 e produzidas principalmente por células
dendríticas e macrófagos após infeção viral ou bacteriana. Os IFN-λ
possuem uma atividade similar ao IFN-α.
Mecanismo antiviral
Os interferões possuem
uma atividade bem mais complexa do que a descrita inicialmente por
Isaacs e Lindenmann. São produzidos em
resposta
ao aparecimento no organismo de uma grande variedade de antigénios assim
como de outras citocinas e desempenham um papel importante na defesa
anti-tumoral. Todavia, a função melhor descrita é talvez a atividade
antiviral.
O interferão é a
primeira defesa ativa contra uma infeção viral. A sua produção é
induzida pela presença, na célula infetada, de RNA em cadeia
dupla,
um tipo de ácido nucleico inexistente nas células humanas normais e que
faz parte de alguns genomas virais, resultante da replicação do material
genético viral (quer DNA ou RNA). Os interferões são excretados no
líquido extracelular e vão fixar-se, nas células vizinhas, nos seus
respetivos recetores, onde ativam diversos genes codificantes de
proteínas antivirais. As duas principais vias com atividade antiviral
direta são a produção de uma proteína cinase, que inibe a fosforilação
de IF-2 (fator de iniciação) e bloqueia a tradução de proteínas, e a
síntese de 2’5’-oligoadenilato sintetase que ativa uma endonuclease
envolvida na degradação do RNA viral. A célula infetada morre de forma
programa por apoptose e os vírus ficam sem possibilidade de se replicar.
A atividade dos interferões também é a causa dos sintomas sistémicos
associados a muitas infeções virais, tais como o mal-estar, as mialgias,
as cefaleias e a febre.
Fontes
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& Translational Immunology.
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