Conceito de Citocromo P450
Os citocromos P450
(CYPs) constituem a família enzimática mais
importante na catalisação da biotransformação oxidativa da grande
maioria das drogas, sendo, portanto, extremamente relevantes na
farmacologia clínica. Desta forma, s enzimas do CYP
são essenciais no metabolismo de muitos medicamentos.
Embora esta família tenha mais do que 50 enzimas, 6 delas
(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4
e CYP3A5) metabolizam 90% das drogas, em que as
duas enzimas mais importantes são a CYP3A4 e CYP2D6. Estas
enzimas são expressas predominantemente no fígado, mas
também podem estar presentes no intestino delgado, nos pulmões,
na placenta e nos rins. As formas com uma maior expressão
no fígado são as CYPs 3A4, 2C9, 2C8,
2E1 e 1A2 enquanto as formas 2A6, 2D6,
2B6, 2C19 e 3A5 são também expressas mas de uma forma
menos abundante; as formas CYPs 2J2, 1A1 e 1B1
são principalmente expressas fora do fígado. A expressão
de cada CYP é influenciada por uma combinação única de
mecanismos e de fatores incluindo polimorfismos genéticos,
indução por xenobióticos, regulação por
citocinas e por hormonas e durante estados de
doença. Para além destes, o sexo e a idade também
influenciam a expressão de determinados citocromos. Os polimorfismos
genéticos multialélicos, que dependem fortemente da etnicidade,
têm um papel essencial na função dos CYPs 2D6, 2C19,
2C9, 2B6, 3A5 e 2A6, levando a fenótipos
farmacogenéticos distintos.
A variabilidade
genética (polimorfismo) destas enzimas pode
influenciar a resposta do organismo do paciente às diferentes drogas
prescritas. As enzimas do CYP podem ser inibidas ou
induzidas através de diversas drogas. A compreensão da
metabolização de variadas drogas por parte do CYP pode
ajudar a minimizar as possíveis reações adversas que
determinados medicamentos podem provocar. Por outro lado, o CYP
engloba diversas enzimas que são essenciais para a produção de
colesterol, esteroides, prostaciclinas e tromboxano
A2. Para além de se envolverem no metabolismo de diferentes
drogas, estas enzimas também são necessárias na
destoxificação de químicos estranhos.
Farmacogenética
Muitas das
interações provocadas pelas drogas resultam de uma
alteração do metabolismo dos CYPs. O terfenadine
(Seldane), o astemizole (Hismanal) e o cisapride
(Propulsid) foram retirados do mercado dos Estados Unidos
porque a inibição metabólica de outras drogas por parte
destes medicamentos levavam ao aparecimento de arritmias. O
bloqueador de canais de cálcio mibefradil (Posicor)
foi retirado do mercado dos Estados Unidos em 1998 por ser
um potente inibidor enzimático que levava a um nível
tóxico de outras drogas que eram aplicadas no tratamento de
doenças cardiovasculares.
As drogas
interagem com os sistemas CYPs através de diversas formas. As
drogas podem ser metabolizadas por só uma enzima da
família do CYP (por exemplo, o metoprolol pelo
CYP2D6) ou por múltiplas enzimas (por exemplo, a varfarina
pelo CYP1A2, pelo CYP2D6 e pelo CYP3A4). Para além
disto, as drogas podem ser ambas metabolizadas e
inibidas pela mesma enzima (por exemplo, a eritromicina),
ou podem ser metabolizadas por uma enzima e inibidas
por outra (por exemplo, a terbinafina). Por outro lado, as
drogas podem ser combinadas de uma forma intencional para se tirar
proveito da inibição de determinadas enzimas do CYP.
O ritonavir (Norvir), um inibidor de protéases e
também um inibidor potente do CYP3A4, por vezes, é
adicionado juntamente com o lopinavir (Kaletra) em pacientes com
o vírus da imunodeficiência humana.
Testes de genótipo
A genotipagem
de polimorfismos relativos ao CYP tem sido aplicada tanto
na investigação como em ensaios clínicos. Recentemente, a
FDA (do inglês “Food and Drug
Administration”) aprovou o primeiro teste de avaliação do
genótipo, criado para ser utilizado por médicos com o objetivo de os
ajudar na seleção de medicamentos metabolizados pelas
enzimas do CYP. Através de uma amostra de sangue, o teste
Amplichip CYP450 consegue detetar 29 polimorfismos
associados ao CYP2D6 e 2 polimorfismos relacionados
com o CYP2C19. Embora existam evidências que relacionam os
efeitos de uma atividade reduzida das enzimas do CYP com os
polimorfismos genéticos, ainda se é necessário um estudo
intensivo nesta área de investigação para que se consiga
desenvolver testes com um maior espectro de
aplicabilidade e, também, com menores custos para os
pacientes.
Outros assuntos
relacionados:
- Família 1 dos
citocromos P450 (CYP1)
- Família 2 dos
citocromos P450 (CYP2)
- Família 3 dos
citocromos P450 (CYP3)
- NADPH -
oxidorreductase do citocromo P450
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