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Cox-2 (cicloxigenase-2)

Autor: Daniela Cunha

Mestre em Medicina Veterinária

Data de criação: 16/03/2015

Resumo: Conceito de Cox-2 (cicloxigenase-2)...

A cicloxigenase-2, descoberta no inicio da década de noventa¹, é uma das isoformas da cicloxigenase, uma enzima que (...)

Palavras chave:  veterinária

Importante: os textos desta secção são meramente descritivos e não constituem nem substituem aconselhamento profissional.

Conceito de Cox-2 (cicloxigenase-2)

A cicloxigenase-2, descoberta no inicio da década de noventa¹, é uma das isoformas da cicloxigenase, uma enzima que converte o ácido araquidónico em prostaglandinas² (sendo a outra isoforma a Cox-1) e nos nos humanos é codificada pelo gene PTGS2²_.

Foi descoberta uma terceira isoforma na espécie canina (Cox-3) sobre a qual existe ainda pouca informação^4,5.

Estas enzimas localizam-se na membrana citoplasmática, na superfície luminal do retículo endoplasmático e na membrana nuclear⁶ e, ao contrário da Cox-1, que é responsável pela produção de prostaglandinas envolvidas na homeostase e expressa na maioria dos tecidos, a Cox-2 está presente em condições fisiológicas apenas nas vesículas seminais⁷, na placenta, cérebro e rim. É importante salientar que esta isoforma é expressa principalmente em situações patológicas, como reacções inflamatórias e neoplasias⁸.

Apesar do padrão de expressão diferente, as duas isoformas catalizam a mesma reação⁷ e possuem sequências quase homólogas, com a exeção da isoleucina 590 do canal do substrato da Cox-1, substituída na Cox-2 por uma valina⁹, sendo esta diferença a base do desenvolvimento de inibidores seletivos para a Cox-2⁷.

Estas enzimas convertem o ácido araquidónico na prostaglandina H2 (PGH2), através de um processo de dois passos¹⁰. Primeiro, o ácido araquidónico é convertido em prostaglandina G2 (PGG2), que em seguida é transformada em PGH2. A PGH2 é a percursora dos vários prostanóides, nos quais será convertida por prostaglandina-sintetases  específicas¹¹ de cada célula/tecido¹². Estes prostanóides estão envolvidos em diversos processos biológicos como, por exemplo,  a modulação da resposta imunológica¹³.

A expressão da Cox-2 pode ser aumentada por diversos fatores , como citoquinas pró-inflamatórias, fatores de crescimento, lipopolissacarídios¹⁴, agentes carcinogénicos¹⁵, oncogenes¹⁶ e agentes oxidativos¹⁷. Caso o estímulo cesse, a expressão volta aos valores basais em 24-48 horas (Stack & DuBois, 2001). A expressão desta enzima é inibida por moléculas anti-inflamatórias biológicas, como os corticoesteróides, a IL-13, a IL-10,  IL-4¹⁸, os anti-oxidantes e a proteína p53¹⁵ e os estrogénios^19,20.

Existem evidências de sobrexpressão da Cox-2 em diversas neoplasias humanas¹⁷, existindo correlação positiva entre esta sobrexpressão e um pior prognóstico^21-25. Também nos animais, nomeadamente no cão, cavalo e gato, existem estudos que relatam sobrexpressão da Cox-2 em diversas neoplasias^26-44_.

Devido ao seu envolvimento em processos neoplásicos, existe grande interesse na utilização de inibidores da Cox-2 na prevenção e tratamento do cancro. Os AINEs são fármacos cujos efeitos benéficos estão associados à inibição da Cox-2, enquanto os seus efeitos secundários estão ligados à inibição da Cox-1. Dentro deste grupo, estão também incluídos os inibidores seletivos da Cox-2 (como o carprofeno). Além destes,  existem também os Coxibs que inibem apenas a Cox-2⁴⁵. No entanto, é importante salientar que os Coxibs possuem efeitos secundários cardio-vasculares^46,47.

Apesar dos estudos não serem sempre concordantes^48,49, alguns mostram os benefícios da utilização deste tipo de fármacos em diversas neoplasias^50-60. Temos o exemplo da Polipose Adenomatosa Familiar (que pode evoluir para para carcinoma colo-retal⁶¹ e o sulindac, um AINE que mostrou diminuir a quantidade e o tamanho dos pólipos, induzindo a sua regressão^62,63. Outro fármaco, o inibidor seletivo da Cox-2 celecoxib chegou a ser utilizado clinicamente no tratamento da Polipose Adenomatosa Familiar, mas a indicação foi recentemente retirada pela EMEA (European Medicines Agency) e FDA (Food And Drug Administration) por falta de provas da sua eficácia⁶⁴ e a EMEA concluiu que poderiam existir  riscos relacionados com as elevadas doses  administradas⁶⁵.

Em 2009 uma revisão de estudos epidemiológicos concluiu que apenas a aspirina pode, de momento, ser utilizada na prevenção de algumas neoplasias, mas que será necessário determinar ainda a dose a administrar, a duração da terapia e a idade de inicio⁶⁶_.

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