Conceito de Caspases
As caspases são proteases constituídas por
cisteína e ácido aspártico que desempenham um papel fundamental no
controlo e regulação da inflamação e da morte celular programada
(apoptose). Normalmente, as caspases estão no seu estado inativo e
necessitam de uma modificação bioquímica para se tornarem ativas e serem
capazes de desempenhar as suas funções de regulação [revisto em
(McIlwain et al., 2013)]. Consoante o tipo de processos celulares em que
estão envolvidas, as caspases são classificadas em apoptóticas
(caspases-2, -3, -6, -7, -8, -9 e -10) e inflamatórias (caspases -1, -4,
-5, -11, -12 e -13). Por sua vez, as caspases que estão envolvidas no
processo apoptótico podem dividir-se em dois grupos: caspases
iniciadoras (-2, -8, -9 e -10) e caspases executoras (-3, -6 e -7)
[revisto em (Lavrik et al., 2005; Fernández e Lamkanfi, 2015)].
Em termos de estrutura geral, as caspases
são constituídas por uma grande e uma pequena subunidade catalítica.
Para além destes dois domínios, consoante o tipo de grupo (inflamatório/
apoptótico iniciadoras/ apoptótico executoras) no qual as diferentes
caspases estão inseridas, estas podem ter outros dois domínios: um
domínio de recrutamento designado como CARD e um domínio efector de
morte denominado como DEB. Neste sentido, as caspases inflamatórias -1,
-4, -5, -12 e -13, para além dos dois domínios catalíticos, são
constituídas pelo domínio CARD. Por sua vez, as caspases apoptóticas
iniciadoras – 8 e -10 são constituídas pelo domínio DEB e as caspases -2
e -9 pelo domínio CARD. Relativamente às caspases executoras, estas são
apenas compostas pelas duas subunidades catalíticas [revisto em (Lavrik
et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
Apesar do papel relevante destas proteases
no processo inflamatório, as caspases desempenham funções fisiológicas
essenciais no processo apoptótico. Este tipo de morte celular programada
envolve duas vias: uma extrínseca e outra intrínseca. As caspases estão
presentes em ambas as vias: as caspases iniciadores, ao serem ativadas
por dimerização, ativam as caspases executoras por clivagem. Por sua
vez, estas vão coordenar as suas atividades e, para além de levarem à
morte celular, através da clivagem de proteínas-alvo específicas, vão
ser capazes de ativar novamente outras caspases executoras, criando,
deste modo, um mecanismo de feedback de ativação de caspases. Assim, na
via extrínseca apoptótica, a caspase iniciadora -8 é ativada por
dimerização, iniciando o processo de apoptose através da clivagem das
caspases executoras -3, -6 e -7 ou através da ativação da via intrínseca
apoptótica por outros mecanismos. Na via intrínseca, a caspase
iniciadora -9 sofre dimerização, ficando assim ativa para, de forma
semelhante à caspase-8, clivar as caspases executoras -3, -6 e -7
[revisto em (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
As caspases têm sido consideradas
importantes alvos terapêuticos uma vez que estão implicadas em
diferentes doenças com um elevado impacto na sociedade atual, como
neurodegeneração (Alzheimer, Parkinson e Huntington), cancro e doenças
autoimunes (ex: Artrite Reumatoide) [revisto em (Lavrik et al., 2005;
McIlwain et al., 2013)].
Relativamente às doenças
neurodegenerativas, estas são caracterizadas por uma morte celular
excessiva e descontrolada, devido não só mas também aos níveis elevados
de caspases ativas. Neste sentido, a descoberta de compostos capazes de
inibir estas proteases é de extrema relevância e importância para um
possível tratamento deste tipo de doença.
No que respeita ao cancro, esta doença
caracteriza-se por uma proliferação celular inadequada, levando à
formação de tumor. Assim, para esta doença pretendem-se compostos que
sejam capazes de ativar as caspases no sentido de promover o processo de
morte de células que já não sejam essenciais ao organismo.
Em termos das doenças autoimunes, o que se
verifica é uma ativação insuficiente das caspases inflamatórias, o que
conduz a um processo de infeção, ou então uma hiperativação das mesmas,
que leva a condições de inflamação graves. Com base nisto e para um
melhor controlo das doenças autoimunes, são necessários compostos
inibidores ou ativadores das caspases.
Nos últimos anos, diferentes estratégias e
abordagens têm sido efetuadas no sentido de descobrir novos moduladores
farmacológicos destas proteases. De facto, as estratégias utilizadas têm
permitido a identificação de compostos capazes de ativar (ex: composto
ativador da procaspase – PAC1) ou inibir (ex: zVAD-fmk) as caspases
[revisto em (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)]. Contudo,
ainda há muito mais para explorar sob o ponto de vista de regulação
farmacológica destas proteases.
REFERÊNCIAS:
Fernández D,
Lamkanfi
M. Inflammatory caspases: key regulators of inflammation and cell death.
Biol Chem 2015; 396: 193-203;
Lavrik I, Golks A,
Krammer
P. Caspases: pharmacological manipulation of cell death. J Clin Invest
2005; 115: 2665-2672;
McIlwain D, Berfer T,
Mak
TW. Caspase Functions in Cell Death and Disease. Cold Spring Harb
Perspect Biol 2013; 5:a008656.
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